...Un mismo gen puede favorecer o frenar el desarrollo del cáncer? Notch: el gen de las dos caras. Por Dr. Pablo J. Fernández-Marcos, Investigador Post-doctoral en el grupo del Dr. Manuel Serrano

Pablo J. Fernández-Marcos
Pablo J. Fernández-Marcos

El cáncer es una enfermedad genética provocada por la alteración patológica en la secuencia, cantidad o función de varios genes. Para añadir más complejidad al asunto, existen algunos genes cuya alteración puede favorecer o frenar el desarrollo del cáncer, dependiendo del tejido en el que aparece el tumor. Un ejemplo paradigmático de este tipo de genes es Notch.

El gen Notch ('muesca' en su traducción al español) se descubrió por su papel esencial durante el desarrollo embrionario de Drosophila melanogaster, ya que la deficiencia de este gen produce 'muescas' en las alas de estas pequeñas moscas de la fruta. Sólo mucho más tarde se comprobó que mutaciones que activan la función de Notch provocaban, en humanos, la aparición de tumores en la sangre y otros tejidos, como el pulmón.

Nuestro equipo de investigación, dirigido por el Dr. Manuel Serrano en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), publicó en 2012 un artículo en la revista Cancer Cell en el que se constataba que ciertas mutaciones que activan Notch contribuyen al desarrollo del adenocarcinoma de pulmón, uno de los tumores más frecuentes y devastadores en este tejido, con más de 1,5 millones de casos diagnosticados anualmente en todo el mundo. En este trabajo se demostraba que, al tratar ratones que tenían adenocarcinomas de pulmón con un compuesto químico que inhibe la función de Notch, se frenaba el desarrollo tumoral. Estos resultados abrían una vía terapéutica muy interesante en la lucha contra el cáncer de pulmón.

Sin embargo, trabajos posteriores han demostrado que otras mutaciones en Notch pueden ejercer la función contraria en un tipo concreto de tumores humanos. Así, curiosamente la inactivación de Notch en la piel, el esófago o, como acabamos de demostrar, en la vejiga urinaria contribuye a la aparición de tumores muy agresivos (Maraver et al., JCI, 2015). Estos tejidos están constituidos por células escamosas dispuestas en capas, donde la capa basal contiene células más activas que proliferan y van diferenciándose según se desplazan hacia la cara exterior del epitelio, para acabar descamándose.

Aún no se sabe exactamente por qué en este tipo de tumores Notch ejerce un efecto contrario respecto a tumores en la sangre o adenocarcinomas de pulmón. En nuestro reciente trabajo, apuntamos a un posible mecanismo: la inactivación de Notch hace que se active el programa genético de la llamada transición epitelio-mesénquima (EMT, en sus siglas en inglés), que hace que las células epiteliales adquieran mayor movilidad, lo que confiere mayor agresividad al cáncer. De hecho, se encontró que la presencia de mutaciones inactivadoras de Notch en tumores de vejiga era un indicador de mayor agresividad tumoral.

Una implicación clínica importante de esta doble función de Notch es que el tratamiento con inhibidores farmacológicos de Notch para ciertos tumores, como los de sangre o adenocarcinomas de pulmón, podrían facilitar la aparición de tumores agresivos en tejidos con epitelio estratificado, como la piel o la vejiga. Por supuesto, un paciente con un tumor de pulmón que se pudiera beneficiar de un tratamiento efectivo contra Notch (aún no disponible para pacientes, pero ya en fase de ensayos clínicos) debería continuar el tratamiento. A la luz de los últimos estudios publicados, además sería aconsejable utilizar, en la medida de lo posible, terapias contra Notch dirigidas específicamente contra el cáncer de pulmón, reduciendo al mínimo la exposición al tratamiento de tejidos con epitelio estratificado escamoso y supervisando con especial cuidado la posible aparición de tumores en estos tejidos. Este es un ejemplo claro de un descubrimiento que hará más seguro un tratamiento con amplio potencial para el tumor de pulmón, evitando posibles efectos secundarios.

Por Dr. Pablo J. Fernández-Marcos, Investigador Post-doctoral en el grupo del Dr. Manuel Serrano, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)

Referencia:
Maraver, A., Fernandez-Marcos, P.J., Cash, T.P., Mendez-Pertuz, M., Dueñas, M., Maietta, P., Martinelli, P., Muñoz-Martin, M., Martínez-Fernández, M., Cañamero, M., Roncador, G., Martinez-Torrecuadrada, J.L., Grivas, D., de la Pompa, J.L., Valencia, J.L., Paramio, J.M., Real, F.X., Serrano, M. (2015) Notch pathway inactivation promotes bladder cancer progression. J. Clin. Invest., 125, 824-830.

 

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