Fecha: 28-03-2015

Investigadores del CNIO desarrollan un tratamiento farmacológico para reducir la obesidad en modelos animales

Este estudio ha demostrado que la inhibición farmacológica parcial de la enzima PI3K en ratones y monos obesos reduce el peso corporal y las manifestaciones fisiológicas del síndrome metabólico, en concreto la diabetes y la esteatosis hepática, sin mostrar efectos secundarios ni toxicidad.

De izqda. a dcha., Ana Ortega Molina, Elena López Guadamillas y Manuel Serrano./CNIO
De izqda. a dcha., Ana Ortega Molina, Elena López Guadamillas y Manuel Serrano./CNIO

El trabajo, publicado en la revista Cell Metabolism, es una colaboración entre el Grupo de Supresión Tumoral liderado por el Dr. Manuel Serrano en el CNIO y el Translation Gerontology Branch liderado por Rafael de Cabo en el U.S. National Institute on Aging de NIH, con participación del grupo de investigación de NeurObesidad del CIMUS, dirigido por Miguel López en la Universidad de Santiago de Compostela.

La enzima PI3K (fosfatidilinositol-3-quinasa) regula el equilibrio entre la producción de los componentes bioquímicos celulares (anabolismo) y el gasto de nutrientes (catabolismo) que ocurre en las células. En concreto, la enzima favorece el anabolismo celular, un proceso que puede inducir el crecimiento y multiplicación celular, y que en última instancia puede favorecer el cáncer.

Por ello, se han estado persiguiendo desde hace tiempo inhibidores farmacológicos de PI3K. CNIO ha desarrollado el inhibidor experimental CNIO-PI3Ki, que está siendo estudiado en combinación con otros compuestos para el tratamiento del cáncer.

"En este punto nos hemos desviado del propósito original anticanceroso de estos inhibidores. En estudios previos nuestros, habíamos visto que una de las funciones fisiológicas normales de la enzima PI3K es fomentar el almacenamiento de nutrientes. Esto nos pareció muy interesante porque precisamente este tipo de manipulación, la regulación del equilibrio entre almacenamiento y gasto de nutrientes, es lo que se persigue en el tratamiento de la obesidad", explica Ana Ortega-Molina, primera firmante del estudio, que actualmente trabaja en el Memorial Sloan Kettering de Nueva York.

Los científicos del CNIO administraron durante cinco meses pequeñas dosis del inhibidor CNIO-PI3Ki a ratones obesos alimentados con una dieta rica en grasas. Durante los primeros 50 días, los animales obesos perdieron un 20 % de su peso y en ese punto estabilizaron su peso corporal. El tratamiento se mantuvo durante 5 meses y durante todo este tiempo los ratones mantuvieron su pérdida de peso estable, mientras seguían alimentándose de la dieta rica en grasas. También mejoraron sus síntomas fisiológicos de diabetes (glucemia) y esteatosis hepática (hígado graso).

'En obesidad no se puede estar perdiendo peso constantemente, esto sería muy peligroso. Lo deseable es alterar el equilibrio entre gasto y almacenamiento de nutrientes, para conseguir un nuevo equilibrio en el que haya más gasto y menos almacenamiento', explica Elena López-Guadamillas, del CNIO, que junto con Ana Ortega-Molina han realizado conjuntamente la mayor parte del trabajo experimental. Este estudio demostró también la ausencia de efectos secundarios del fármaco y que no tiene efectos irreversibles sobre el metabolismo.

En colaboración con los National Institutes of Health (NIH) estadounidenses, los científicos del CNIO probaron el compuesto CNIO-PI3Ki en monos obesos (macacos). El tratamiento con dosis bajas durante 3 meses disminuyó la cantidad total de tejido graso en un 7,5 % y mejoró los síntomas de diabetes.

El siguiente paso lógico es la realización de ensayos clínicos en humanos. 'El salto de animales a humanos es complejo, caro y lleno de incertidumbres. Muchos tratamientos prometedores en animales luego resultan no ser eficaces en humanos o aparecen toxicidades que no se habían observado en los animales. Pero obviamente, a pesar de las incertidumbres, hay que intentarlo', dice Manuel Serrano. 'Los ensayos clínicos requieren inversiones enormes y se realizan con el ánimo de llegar a comercializar un tratamiento. Somos muy optimistas con respecto a poder establecer pronto un acuerdo con alguna multinacional farmacéutica interesada en la realización de ensayos clínicos con CNIO-PI3Ki para tratar la obesidad y el síndrome metabólico en humanos', puntualiza Serrano.

El trabajo realizado en el CNIO ha sido financiado por el Ministerio de Economía y Competitividad, la Unión Europea, el Consejo Europeo de Investigación (ERC), la Comunidad Autónoma de Madrid, la Fundación Botín y Banco Santander a través de Santander Universidades, la Fundación Ramón Areces y la Fundación AXA. Los estudios desarrollados en el NIA forman parte del Intramural Research Program del U.S. National Institute on Aging, NIH. La contribución de la Universidad de Santiago de Compostela ha sido financiada por el Consejo Europeo de Investigación (ERC Starting Grant) y la Xunta de Galicia.

Ver vídeo explicativo: https://www.youtube.com/watch?v=NjpzSDa7Wro

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